Thông tin Melphalan

Mẫn cảm với melphalan hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Bị suy tủy nặng.

Bệnh nhân trước đó đã không đáp ứng với trị liệu bằng melphalan.

Phụ nữ mang thai.

Không dùng melphalan cho người bệnh nếu trong vòng 3 – 4 tuần trước đó đã dùng những thuốc ức chế tủy xương khác, hoặc dùng xạ trị.

Dùng thận trọng với người bệnh suy giảm chức năng thận hoặc có sỏi thận hoặc bệnh gút vì có nguy cơ tăng acid uric huyết.

Phải dùng melphalan với liều lượng được hiệu chỉnh cẩn thận, dưới sự giảm sát của bác sỹ chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chống ung thư, biết rõ tác dụng và biến chứng có thể xảy ra.

Tủy xương bị ức chế gây ra giảm bạch cầu dẫn đến nhiễm khuẩn và giảm tiểu cầu dẫn đến chảy máu là tác dụng độc hại có ý nghĩa nhất trong liệu pháp dùng melphalan ở phần lớn người bệnh.

Melphalan gây sai lạc nhiễm sắc thể in vitro và in vivo, do đó có khả năng gây đột biến trên người. Điều này cũng quan trọng cả đối với nhân viên y tế.

Có nguy cơ gây hoại tử mô, trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu.

Kết hợp với acid nalidixic có thể gây chết người do gây viêm ruột non – đại tràng chảy máu.

Dùng liều cao melphalan với neoral sandimmun 100 mg cyclosporin gây độc trên thận, làm hư hại chức năng thận và có nguy hại tiềm tàng.

Độc tính lâm sàng của melphalan phần lớn là về huyết học (ức chế tủy xương ở tất cả người bệnh điều trị) và giống như những thuốc alkyl hóa khác. Buồn nôn và nôn ít khi xảy ra. Rụng tóc không xảy ra với liều thông thường và chưa thấy thay đổi về chức năng thận hoặc gan. Mức độ ức chế tủy xương phụ thuộc vào liều và thời gian dùng hóa trị liệu trước đó.

Những phản ứng quá mẫn kể cả phản vệ, hiếm khi xảy ra. Những phản ứng này xảy ra sau nhiều đợt điều trị và tái diễn ở những người bệnh đã có phản ứng quá mẫn với melphalan tiêm tĩnh mạch.

Những ung thư thứ phát, kể cả bệnh bạch cầu cấp không thuộc dòng lympho, hội chứng tăng sinh tủy và carcinom đã xảy ra ở những người bệnh ung thư được điều trị với melphalan. Nguy cơ gây bệnh bạch cầu tăng lên cùng với thời gian điều trị và tổng liều tích lũy. Nếu điều trị lâu dài có thể gây bệnh bạch cầu cấp.

Melphalan ức chế chức năng buồng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh, dẫn đến mất kinh ở nhiều người bệnh. Thuốc có thể ức chế tinh hoàn (chứng không tinh trùng) vĩnh viễn hoặc có thể hồi phục.

Thường gặp, ADR > 1/100

Huyết học: Suy tủy cấp tính; giảm bạch cầu (xuất hiện sau 7 ngày, kéo dài 14 – 35 ngày, phục hồi 28 – 56 ngày); giảm tiểu cầu (xuất hiện sau 7 ngày, kéo dài 14 – 35 ngày, phục hồi 28 – 56 ngày) có thể hồi phục nếu ngừng dùng melphalan sớm).

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, loét miệng, viêm miệng.

U ác tính thứ phát (phụ thuộc liều tích lũy và thời gian sử dụng thuốc).

Ít gặp, 1/1 000

Tim mạch: Viêm mạch.

Da: Tăng nhạy cảm da, rụng tóc, ngoại ban, mày đay.

Hô hấp: Xơ phổi, viêm phổi kẽ.

Huyết học: Thiếu máu tan huyết.

Khác: Phản ứng dị ứng, kể cả phản vệ, ung thư thứ phát, mất kinh, phù.

Tương tác thuốc

Thức ăn trong dạ dày làm giảm hấp thu melphalan; bởi vậy phải uống thuốc lúc đói.

Cimetidin và thuốc đối kháng H2 làm giảm độ acid dịch dạ dày nên làm giảm sinh khả dụng của melphalan 30%.

Không dùng đồng thời melphalan với acid nalidixic, natalizumab, các vắc xin sống.

Melphalan làm tăng nồng độ/tác dụng của cyclosporin, natalizumab, các vắc xin sống, các thuốc kháng vitamin K.

Melphalan làm giảm nồng độ/tác dụng của các glycosid lên tim, các vắc xin (bất hoạt).

Acid nalidixic, trastuzumab làm tăng nồng độ/tác dụng của melphalan.

Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của melphalan.

Rượu kích ứng ống tiêu hóa; tránh dùng rượu khi được điều trị bằng melphalan.

Tương kỵ

Pha dung dịch tiêm truyền như sau: Trước hết hòa tan bột thuốc trong lọ với dung môi (5 mg/ml). Dung dịch này ổn định về hóa học và vật lý trong ít nhất 90 phút ở nhiệt độ phòng.

Ngay sau đó pha loãng liều melphalan trong dung dịch natri clorid 0,9% tới nồng độ 0,1 – 0,45 mg/ml. Dung dịch này ổn định về hóa học và vật lý chỉ trong 60 phút ở 25 ^oC. Vì dung dịch rất không ổn định nên phải dùng trong vòng một giờ kể từ lúc hòa tan. Không để dung dịch ở tủ lạnh vì có thể kết tủa.

Thuốc viên phải được đựng trong lọ thủy tinh kín, ở nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 40 ^oC, tốt nhất là từ 15 – 30 ^oC, tránh ánh sáng.

Thời gian từ lúc pha thuốc đến khi tiêm phải trong vòng 60 phút, vì dung dịch đã pha không ổn định. Thuốc tiêm bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 25 ^oC.

Sự hấp thu melphalan ở ống tiêu hóa sau khi uống là không hoàn toàn và rất thay đổi. Nghiên cứu chéo so sánh liều một lần 0,6 mg/kg theo đường tĩnh mạch và đường uống cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) sau khi uống melphalan là 24 – 89% của diện tích dưới đường cong sau khi truyền melphalan. Sau khi uống liều một lần 0,6 mg/kg lúc đói, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là 280 nanogam/ml đạt được trong vòng 2 giờ. Ở bệnh nhân bị u tủy dùng liều một lần 10 hoặc 20 mg/m² theo đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trung bình tương ứng trong huyết tương là 1,2 và 2,8 nanogam/ml. Các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy của melphalan xuất hiện trong huyết tương khoảng 30 phút sau khi uống. Sau khi uống và tiêm tĩnh mạch liều 0,6 mg/kg, diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian ở huyết tương sau khi uống trung bình là 61 ± 26% (trong phạm vi 25 – 89%) so với sau khi tiêm tĩnh mạch.

Melphalan được phân bố nhanh trong toàn bộ nước của cơ thể. Thuốc ít vào dịch não tủy. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của melphalan là 0,5 – 0,6 lít/kg. 60 – 90% liều được gắn vào protein, chủ yếu là albumin; khoảng 20% gắn vào α1-acid glycoprotein. Khoảng 30% melphalan liên kết vững chắc với protein huyết tương. Tương tác với các immunoglobulin không đáng kể.

Nửa đời huyết tương sau khi uống liều duy nhất là 1,5 giờ. Nửa đời huyết tương của các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy dài hơn nửa đời của melphalan 2 – 3 lần. Nồng độ trong huyết tương của melphalan giảm theo kiểu 2 pha sau khi được tiêm tĩnh mạch. Ở người lớn, nửa đời của melphalan hydroclorid sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 10 phút ở pha phân bố ban đầu và vào khoảng 75 phút ở pha đào thải sau cùng. Thực nghiệm cho thấy melphalan có thể alkyl hóa các protein huyết tương. Chưa rõ thuốc có qua nhau thai và có trong sữa không.

Sau khi uống liều một lần, nửa đời cuối cùng của melphalan là 1,5 giờ. Nửa đời tận cùng của các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy dài hơn của melphalan 2 – 3 lần. Melphalan được thải trừ khỏi huyết tương chủ yếu bởi thủy phân, tạo ra các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy. Chưa phát hiện được các dẫn xuất khác của thuốc. Sau khi tiêm tĩnh mạch melphalan hydroclorid, thanh thải toàn phần thuốc khỏi cơ thể là 7 – 9 ml/phút/kg ở người lớn; tuy nhiên có sự chênh lệch đáng kể giữa các cá thể. Độ thanh thải này có thể giảm ở người lớn sau nhiều liều tiêm tĩnh mạch (ví dụ, cứ sau 6 tuần thì giảm 0,5 mg/kg). Thanh thải toàn thân giảm từ 8,1 ml/phút/kg sau lần điều trị đầu xuống còn 5,5 ml/phút/kg sau lần điều trị thứ 3; sau đó mức độ giảm không nhiều. Trong vòng 24 giờ có 20 – 35% liều uống vào được đào thải qua nước tiểu dưới dạng thuốc và các dẫn xuất; khoảng 10% liều một lần uống được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi. Tuy thuốc được đào thải qua nước tiểu không nhiều nhưng có thể có mối tương quan thuận giữa chức năng thận và hằng số tốc độ thải trừ thuốc; trong khi đó lại có tương quan nghịch giữa chức năng thận và diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian. 50 – 60% liều thuốc dùng theo đường uống được đào thải qua phân trong vòng 6 ngày.